去势减少性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌进步的终末时段，其主要是控制影响为雄性激素蛋白激酶（AR）信息环路再启用。AR信息阻止作用剂（如恩杂鲁胺）虽能占时阻止作用CRPC进步，但抗药率高，不复为临床研究的治疗的重点难点。

2025年10月23日，华中一本大学时/山大齐鲁/江苏一本大学时合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研发没想到

01.几组学解析定位ZDHHC2为核心分子

血清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够CRPC细胞核在恩杂鲁胺疗法后的存活期

02.ZDHHC2的转录调空

利用ChIP-Atlas看见了FOXA1、AR等可能调节能力ZDHHC2，ChIP-seq信息显示FOXA1在ZDHHC2再起动子的占得率偏态提升，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态大幅度降低ZDHHC2的mRNA及血清技术横向（图2E-H），过表达方式FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需构建TET2才调节能力ZDHHC2，且TET2能力不依赖感其酶活（图2K-L）；且看见了FOXA1/CXXC5/TET2黏结物利用促进ZDHHC2再起动子区H3K27ac技术横向，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC细胞系中，ZDHHC2人类基因的转录平行调整

03.ZDHHC2顺利通过抑制性铁去世提高耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2血上皮肿瘤细胞球蛋白组屏幕上表现，铁牺牲重要的所在带动因素分析ACSL4差异性上涨（图3C），脂质组屏幕上表现脂质代谢转化失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2限药物）可差异性扩大CRPC血上皮肿瘤细胞的脂质过硫化级别、MDA纯度、脂质ROS，提高血上皮肿瘤细胞能活（图3H-J）；ZDHHC2过呈现可降底上述内容铁牺牲指数公式，持续线粒身型态（图3K-L）；铁牺牲限药物（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对铭感CDX对模型的抑瘤效率，證明铁牺牲是恩杂鲁胺效果的重要的所在介导因素分析。

图3 ZDHHC2确认减缓脂质过硫化物转化和铁死亡者，提高网站恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2借助USP19促使ACSL4泛素-核蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅会影向ACSL4淀粉酶水准（不会影向mRNA），泛素-淀粉酶酶体可抑注射剂（MG132）不可逆转转ACSL4光挥发，而自噬可抑注射剂（Baf-A1）有效，认定书其政策调控依懒泛素化光挥发（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组选择到4个泛素涉及到淀粉酶，仅敲低USP19可印象ACSL4淀粉酶水准（不会影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间上下级效用（GSTpull-down/PLA手机验证），经过可仰制效用ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；四个坚持腺癌组织机构处理芯片表现ACSL4与USP19淀粉酶水准正涉及到，与ZDHHC2负涉及到（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19促使ACSL4的泛素-蛋白酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上相综合，相综合位置为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗室证明书怎么写USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分出现，仅ZDHHC2敲除可强势缩减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达爱可提高其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及转变實驗室证明书怎么写，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化横向强势缩减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化减弱其与ACSL4的组合

ZDHHC2过表达方法可可以减少USP19与ACSL4的双方的功效，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则减弱该的功效（图6A-C）；USP19C152S变异体与ACSL4运用更强，可为显著减弱铁身亡、提拔恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁身亡缴活，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会削减其与ACSL4的共同功效，于是顺利通过减弱铁死忙来使得抗药理作用

07.ZDHHC2能够抑药物制剂TTZ1的效果与安全的性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再决定ACSL4的技术水平、铁死忙因素及恩杂鲁胺比较特别敏感度高的（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较特别敏感/抗药性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX建模中，TTZ1可强势医治ACSL4的技术水平、激活开通铁死忙、瓦解抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联席操作不决定小鼠女生体重、肾脏功能性（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后利于CRPC组织细胞的自愈

内容个人心得体会

本钻研对於去势抗拒性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药原因，凭借几组学研究方案分析发展棕榈酰转换酶ZDHHC2是要点驱动安装要素，促使恩杂鲁胺抗药；钻研创业团队开发建设的ZDHHC2特女性朋友遏溶液剂TTZ1可在CRPC体细胞系和女性源于异种移殖（PDX）三维模型中反转恩杂鲁胺抗药，断定ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药的能用的 药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常的过形容，并抑制性铁致死逻辑图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可展示护肤品齐全面、能力保障体系最心智成熟的半胱氨酸突显系护肤品，属于棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、空气氧化修复、分散态巯基，积累作文了多样的新项目丰富经验，助力器一系文章内容文章发表。当做脂质细胞基础消化吸收查测这个领域的发展壮大者，拜谱怪物勾勒了建立健全的脂质细胞基础消化吸收化解情况报告包函:MLT4500医学界mtk量靶向治疗疗法治疗疗法药物脂质组、PLT5500绿色植物mtk量靶向治疗疗法治疗疗法药物脂质组、靶向治疗疗法治疗疗法药物脂质组（2500+）、短链油脂酸、分散态油脂酸靶向治疗疗法治疗疗法药物细胞基础消化吸收组及非靶向治疗疗法治疗疗法药物脂质组、热烈欢迎顾问，企业合作共研!

对比医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（符合期刊论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）