心肌仟维棉化是大部分心室皮肤疾病较差继发性的至关重要原因，现有或缺马上涉及成仟维棉组织的文字特效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，实际上体现了了心肌玻纤化的新 犯病共识机制，还找到一个多款已将建类药的新不同的用途，为哪一困境带去了上升性缓解设计。

论述可是

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中特情人增大

研究通过S-亚硝基化掩盖核胆固醇组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌血细胞中未检测工具到，成重点研究探讨群体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是表达来源地。此出现 最先坚定SNO-PKM2是心肌纤维棉化的非特异聊天表达蛋白质，为原则科学研究设定价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏人造纤维化过程中中增高

02、突显位点

Cys49和Cys326是至关重要功能模块位点

完成色谱仪色谱-并接质谱剖析，会员精准营销判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现重中之重位点。能力证实展现，遗忘内源性PKM2后，完成表述Cys49/326S双基因突变体（MUT）可根本阻挡AngII诱导性的SNO-PKM2上升，并遏制CFs促活标识物α-SMA表述，且不导致基线工作状态下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03用途反应

SNO-PKM2压制PKM2特异性能够CFs激活码

组成浅析信息显示Cys49和Cys326坐落于PKM2催化反应组成域，遮盖后可以直接减少PKM2酶吸附性，受到破坏其高吸附性四聚体组成（双基因变异体可恢复如初）。基本功能模块上，SNO-PKM2依据治理和改善PKM2，带来糖酵解阻挠、磷酸戊糖路线重置的分解代谢重和程序编写，一并促使线粒体耗氧率减少、ROS身高、膜电势差遗失，终结力促CFs分裂繁殖及向肌成植物纤维神经元差异性。心衰病患心肌结构中PK酶吸附性强势低过供体，手机验证了某种基本功能模块优化。

图3 SNO-PKM2提高心房成氯纶内部向肌成氯纶内部细胞分化

04、大分子工作机制

GSN忽略前提条件安装驱动线粒体过量瓦解

进行免疫性共沉垫联系质谱剖析，需求出与PKM2充分能力的凝溶胶血清酶（GSN）为目标中游原子。调查证明，AngII伤害性后，PKM2与GSN联系衰弱，GSN与动力系统相关联血清酶1（DRP1）联系增进。新机制上，SNO-PKM2进行降PKM2四聚化，保持GSN，带动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，激发线粒体无限分裂主义，终极缴活CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可中医该时候，倒转纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖症性手段介导DRP1的线粒体转位

5、内部确认

PKM2敲除更重合成纤维化，甲基化体可打败

建立CFs特异形PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC整形手拆线后出现 ：cKO小鼠小心肝抽缩/舒张的功能退化（EF、FS消减，E/E’身高），心肌肥大、胶原沉淀积累特殊新增，否认CFs中PKM2不全加料植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双突变率体后，以上方面的问题表型均特殊反转，而转染纯天然型PKM2无该体验，互相心肌进行中SNO-PKM2能力、线粒体分裂主义数量可以恢复很正常。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠形成心肥大和心纤维素化

06、医治发展潜力

mitapivat分子量依懒性消除钎维化

身体外实验操作设计呈现，mitapivat用量依懒性提升PKM2吸附性，大幅度降低氯纶化因素物表明；内部实验操作设计中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，月度二次）后，心脏病用途、心肌肥大及氯纶化均同质性纠正（P<0.0001），高用量能让EF、FS非常接近正常情况下标准。显然，mitapivat还具有预放（TAC后直接给药）和进行治疗（TAC后2周给药）目的，且无清晰肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预清理减缓了TAC诱导性的心肌纤维棉化和心血衰退

经典文章个人心得体会

本分析再次证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌人造化学纤维棉化”的完整性体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚可溶性污泥表达，完成能够抑制其可溶性与四聚化、电磁波辐射GSN主动功用，驱动程序DRP1介导的线粒体过重分化，决定性提高CFs。PKM2提高剂（尤其是是mitapivat）可抑制某病理信号通路，很好的解决人造化学纤维棉化。mitapivat已应该用诊疗实践应该用，可靠性明确的，力争如何快速助推至心肌人造化学纤维棉化诊疗实践分析，为这或缺靶向药物开展的慢性病保证新对策。

拜谱总结ppt

该调查立即具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）在GSN-DRP1环路驱动软件线粒体频繁分列，然后成功解锁心肌成仟维体细胞吸引心肌仟维化；FDA应用药品mitapivat可在成功解锁PKM2阻隔该环路，为心肌仟维化出具新进行治疗策略性。

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参考资料文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.