多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房增生癌血细胞中的 B7-H4 有助于肿癌近况

作家成立新一种原位乳房癌内部系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 内部注射到野生穿山甲型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 的缺陷更为明显遏制了免疫检测力功用正常值的小鼠的肺部肉瘤生张（图1 a-b），与 WT 肺部肉瘤优于，在 B7-H4-KO 肺部肉瘤中判断到越多的肺部肉瘤浸润性 CD8+ T 内部，TNF-α 诞生曾加（图1c）；除此之外，B7-H4-KO 肺部肉瘤团体有越多的干内部样 TCF-1+CD8+T 内部和较少的耗竭 TOX+CD8+ T 内部（图 1 d-g）。这部分数值是因为内源性 B7-H4 在小鼠乳房癌中兼具免疫检测力遏制作而成用。

图1 乳线癌癌症中的 B7-H4 催进癌肿现况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可控制其溶酶体溶解

PTM 调结蛋清质稳固性和亚細胞分析。利用药剂学学恰恰能阻隔人乳线 MDA-MB-468 癌細胞中不一类别的 PTM 来进行了淘汰，察觉棕榈酰化调节剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）为显著影响了 B7-H4 蛋清关卡（图2a）。与之相反的成语的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的调节剂），可促进会B7-H4 蛋清的插入（图2 b-f）。故此，棕榈酰化都可以稳固四种小鼠人与乳线癌細胞中的 B7-H4 蛋清表答。最后，利用插入溶酶体调节剂或溶酶体消化吸收酶调节剂，可补救2-BP出现的B7-H4分解（图2 k-m），这说明B7-H4 利用棕榈酰化不受溶酶体介导的分解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可阻止其溶酶体化学降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 促使 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，受到损害良性肿瘤免疫细胞

施用质谱 （MS） 测试 B7-H4 的棕榈酰化，看到棕榈酰基为于 Cys130 残基上，位点基因突变（C130A）显著性大幅度降低了其棕榈酰化含量（图3a）。与WT相对待，C130A B7-H4不易2-BP吸引的球高蛋白光降解，说明怎么写C130 的棕榈酰化对待确保 B7-H4 相对稳相关性至关关键性（图3 b-c）。 进一歩借助mRNA表述、生态学素交换法（ABE）、免疫系统共结晶（CO-IP）、过表述或shRNA敲低等策略（图3 d-i），选择ZDHHC3是 B7-H4 的大部分棕榈酰基更改酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肺部恶性癌症仿真模型中，肺部恶性癌症成长亦改善（图3 j-k），肺部恶性癌症侵润性 CD8+ T 组织核的数据和百分数都有所作为多，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 组织核能力增高，和 TCF-1+TOX-CD8+ 干组织核样 T 组织核的多（图3 l-q），得出结论 ZDHHC3 保持稳定 B7-H4 并介导 T 组织核调节，才能适用肺部恶性癌症进展情况。

图3 ZDHHC3 催化氧化 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，最终得以妨害肺部肿瘤免役

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

的文章个人心得体会

PTM 会影向淀粉酶质的特点，使给定淀粉酶质才可以对内部内化和外源敏感来进行功效顺应。棕榈酰化在多种不同小鼠猫和狗乳房增生癌内部中都是种差异化的的 PTM，可狠抓淀粉酶的安稳性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并避免其在溶酶体的可降解塑料，此原则带来有两种靶点药物政策：弟那种是靶点药物肉瘤 ZDHHC3 以清理 B7-H4 棕榈酰化，得以损伤 B7-H4 淀粉酶的安稳性；其次种确定是靶点药物溶酶体，使得 B7-H4 可降解塑料促进，得以的治疗 B7-H4 表达出来肉瘤的糖尿病患者。

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可以参考资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.