在癌肿天然免疫组织中药治疗各个领域，腮腺组织提高dna3（LAG3）为继PD-1、CTLA-4后的第四大天然免疫组织观察点，其作用监测新机制长久的悬而未决。常用深入分析受阻于短缺直接的手机信号读数和配体作用的争论，是没办法系统阐述LAG3如何才能可以通过配体结合实际开启抑制性性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，在泛素化遮盖组学与什么难以理解的度淀粉酶质组学的长度转型，第二次绘出了LAG3促活的各式各样遮盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据晕人LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化遮盖组学技术应用，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合介导LAG3的飞速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化激活卡LAG3性能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化使用室内空间位阻弄坏膜运用、释放出减缓无线信号的分子式语言表达。

图2 泛素化以不依赖性核蛋白溶解的方案转换LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族式E3相连接酶的相互国家宏观调控

利用TurboID临近标注蛋清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可抑制工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

家禽模型工具与临床医学转成的价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的女性T细胞膜器官衰竭标准TOX有效上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为恶性肿瘤免疫抗体调理中的隐性生物技术logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结

本钻研采用泛素化体现组学绑定动态数据的信号转换开关、蛋清质组学剖析E3接酶手机网络，程序具体分析了LAG3重置的氧大分子逻辑性。相应科研成果实际上为天然天然抗体定期监测点系统钻研具备了两组学聚合的工艺模版网站，比较靶向方式泛素化信号通道的口服肿癌药物的开发设计及客户分层现象方式打下框架了氧大分子框架。前景，重视泛素化信号通道的口服肿癌药物建立或工程建筑型表面抗原的开发设计，有机会打破目前拥有天然天然抗体定期监测点方式的加载痛点，为脱贫肿癌天然天然抗体手术治疗赋予新势能。

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借鉴论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014